İçerik Başlıkları
Depresyon yaygın bir ruhsal bozukluktur.
Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre küresel olarak, yetişkinlerin %5’inin depresyondan muzdarip olduğu tahmin edilmektedir. Depresyon, dünya çapında genel küresel hastalık yüküne önemli bir katkıda bulunur. Erkeklerden daha fazla kadınlar depresyondan etkilenir ve intihara yol açabilir. Zaman içinde depresif dönemlerin şiddetine ve modeline bağlı olarak sağlık hizmeti sağlayıcıları, davranışsal aktivasyon, bilişsel davranışçı terapi ve kişilerarası psikoterapi gibi psikolojik tedaviler ve/veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) ve trisiklik antidepresanlar gibi antidepresan ilaçlar önerebilir.
DSM-IV tanı ölçütlerine göre anksiyete ve depresif bozukluklar için dört ortak belirti (duygudurum, davranışsal, bedensel ve bilişsel) bulunmaktadır.
Bu iki bozukluğun birbirine göre farklılıklarına baktığımızda anksiyete bozukluklarında; yoğun korku ve gerilim, aşırı aktivite, ajitasyon, güçlü santral sinir sistemi uyarımı (SSS), tehlike ve tehdit algısı, aşırı uyarılma ve belirsizlik algısı baskındır; depresyonda ise yoğun üzüntü, umutsuzluk, düşük pozitif duygudurum; psikomotor yavaşlama, zevk alamama, ilgi ve istek kaybı, intihar düşünce ve girişimleri, zayıf SSS uyarımı, iştah kaybı ve cinsel istekte azalma; umutsuzluk ve kayıp algısı daha baskın olarak tanımlanır (Şirvanlı Özen ve Temizsu, 2010).
Günümüzde depresyon ve anksiyetede magnezyum, D vitamini, Omega-3, B vitaminleri (Biotin, pantetonik asit, B6, folik asit, B12), 5-Hidroksitriptofan (5-HTP), S-Adenozil metiyonin ve kolin takviyelerinden de yararlanılmaktadır. Bu tip gıda takviyelerinden biri olan sitikolin, sitidin-50-difosfokolinin (CDP-kolin) kısaltmasıdır. Endojen bir kimyasal bileşiktir.
Sitikolin, birçok ülkede ilaç olarak ama küresel boyutta da takviye edici gıda olarak kullanılan bir etken maddedir.
Tablet veya enjektabıl preparatları bulunmaktadır. İnsan vücudunda sitikolin, hidroliz ve fosforilasyon sırasında sitidin ve koline parçalanır ve kolayca kan beyin bariyerini geçebilirler. Daha sonra, sitidin ve kolin, nöronlarda fosfatidilkolin ve CDP-kolin sentezi için substrat olarak kullanılır. Bununla birlikte, sitikolinin vücutta gördüğü fonksiyonun ayrıntılı mekanizması iyi anlaşılmamıştır.
Sitikolin minimum toksisiteye sahiptir ve hızla metabolize olur. Metabolizasyon ürünleri karbondioksit olarak elimine edilir. Sitikolinin güvenliği, hayvan deneyleri ile defalarca kanıtlanmıştır.
Sitikolin, kapsamlı nöroprotektif özelliklere sahiptir.
Etki mekanizmalarından biri, sirtuin-1 seviyesindeki bir artıştır (sessiz bilgi düzenleyici 1, SIRT1). SIRT1, histon deasetilaz ailesine aittir. SIRT1 metabolik homeostazı ve nöronal yaşlanmayı düzenler. Ayrıca nöroprotektif etkilere, Parkinson ve Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklar üzerinde de yararlı bir etkiye sahip olabilir.
Sitikolin, sıçan beyninde, kültürlenmiş nöronlarda ve periferik kan mononükleer hücrelerinde seviyeyi yükseltir ve SIRT1 aktivitesini arttırır. Diğer bir mekanizma, sinapslardaki nörotransmitter seviyeleri üzerindeki etki ile ilgilidir. Sitikolin, hipokside nöroprotektif etkiye katkıda bulunan SSS’nde dopamin ve norepinefrin seviyesini arttırır. Sitikolin, nöroprotektif etkileri de teşvik etmesi beklenen serotonin seviyesini yükseltir, glutamat seviyelerini düşürür. Bu nörotransmitter, esas olarak N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörünün etkisiyle, iskemi sırasında beyindeki hasardan sorumludur.
Sitikolin, nöronal hücre zarından oluşan fosfatidilkolin sentezi için bir aracıdır. Bu nedenle, nöroprotektif özelliklere sahiptir, çünkü daha fazla fosfatidilkolin mevcudiyeti, nöronların hasarlı hücre zarlarının onarımını ve yenilenmesini uyarabilir. Ayrıca, kolin tükendiğinde, fosfolipidler kolin seviyelerini eski haline getirmek için hidrolize edilir. Mevcut kolin miktarı sınırlı olduğunda asetilkolin sentezi tercih edilir. Bu nedenle sitikolin, fosfatidilkolin hidrolizinden kaçınan bir kolin kaynağıdır.
Diğer bir olası etki mekanizması, fosfolipaz A2’yi inhibe ederek enflamasyonu (örneğin iskeminin neden olduğu) bloke etmektir. Bu enzim, membran fosfolipidlerinin araşidonik aside parçalanmasında rol oynar. Araşidonik asidin oksidatif metabolizması, nöroinflamasyon ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumuna katkıda bulunur. Sitikolin, fosfolipaz A2’yi bloke ederek inflamasyonun, ROS oluşumunun ve nöronal hasarın azalmasına katkıda bulunabilir. Sitikolin ayrıca anti-apoptotik etkiler gösterebilir, glokom ve ambliyopide de faydalıdır.
Hayvanlar ve insanlar üzerinde yapılan araştırmalar, sitikolinin beyin fonksiyonlarını iyileştirdiğini ve bilişsel eksiklikleri engellediğini göstermiştir.
Sonuç olarak, hayvanlar ve insanlar üzerinde yapılan araştırmalarda, sitikolinin nöronların yenilenmesinde faydalı olduğu, nörotransmitter düzeylerini artırabildiği ve bilişsel işlevler üzerinde olumlu bir etkisi olduğu kanıtlanmıştır.
Ayrıca, depresyon tedavisinde ve ruh hali düzenlemesinde ek bir takviye olabilir. Sıçan beyninde sitikolin, serebral korteks ve hipotalamusta norepinefrin düzeylerini; korpus striatumdaki dopamin seviyelerini; serebral korteks, striatum ve hipotalamusta serotonin seviyelerini arttırdığı tespit edilmiştir.
Sitidinin (sitikolin metabolizmasında oluşan) ise zorunlu yüzme testinde antidepresan etkilere sahip olduğu rapor edilmiştir (Jasielski ve ark. 2020).
Salvadorini ve arkadaşları (1975) bipolar bozukluk öyküsü olan hastalarda yaptığı erken bir çalışma ile sitikolin’in potansiyel bir antidepresan etkisi olduğunu bildirmiştir.
Brown ve Gabrielson (2012), bir adjuvan olarak sitikolinin, amfetamin bağımlılığı ve depresyon, bipolar veya unipolar ikili tanısı olan hastalarda terapötik etkilere sahip olduğunu bildirmiştir. Bu hastalara sitikolin (2000 mg/gün) verilmiş ve takip ziyaretlerinde ruh hali, algılama ve amfetamin kullanımı değerlendirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında sitikolin, Depresif Semptomatoloji Envanteri (klinik versiyon) tarafından değerlendirildiği üzere daha fazla depresif semptom azalması sağlamıştır. Hafıza testi ve amfetamin kullanımı sitikolin’den etkilenmemiştir (Brown ve Gabrielson, 2012).
Abdolmaleki ve arkadaşları (2016), sıçanlarda pentilentetrazol ile oluşturulan konvülzüyonda sitikolin’in antikonvülsan aktivitesini değerlendirmişlerdir. Ayrıca, açık alan, yükseltilmiş artı labirent ve pentobarbital kaynaklı uyku testleri kullanarak sitikolinin yatıştırıcı ve anksiyolitik etkileri incelenmiştir. Sitikolinin (100 ve 150 mg/kg), açık alan ve yükseltilmiş artı labirent testlerinde kaygıyla ilişkili davranışları azalttığı rapor edilmiştir (Abdolmaleki ve ark. 2016).
Sitalopram ile tedavi gören majör depresif bozukluğu olan 50 hasta üzerinde yapılan çift kör, randomize bir çalışmada; hastalar 2 gruba ayrılmış ve 6 hafta adjuvan tedavi olarak sitikolin (günde iki kez 100 mg) veya plasebo almıştır. Depresif belirtiler, başlangıçta ve 2, 4 ve 6. haftalarda Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HDRS) ile değerlendirilmiştir.
- Sitikolin her 12 saatte bir 100 mg dozda uygulanmıştır.
- Atanan gruba bakılmaksızın tüm hastalar, ilk hafta için 20 mg/gün ve takip eden 5 hafta boyunca 40 mg/gün sitalopram almıştır.
- Başlangıçtan 2, 4 ve 6. haftalara kadar plasebo grubuyla karşılaştırıldığında sitikolin grubunun HDRS skorlarında önemli ölçüde daha fazla iyileşme gözlenmiştir (sırasıyla p = 0.030, 0.032 ve 0.021).
- Tekrarlanan ölçümler genel doğrusal modeli, zaman x tedavi etkileşimi için HDRS skoru üzerinde anlamlı bir etki göstermiştir.
- Remisyon oranı, sitikolin grubunda plasebo grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (p=0.045).
Çalışmanın sonucunda sitikolin’in majör depresif bozukluğun tedavisinde sitaloprama etkili bir adjuvan olduğu sonucuna varılmıştır. Advers olaylar için (iştah artması veya azalması, bulantı, abdominal ağrı, uykusuzluk, sedasyon, baş ağrısı, ishal sıklığı), sitikolin grubu ile plasebo grubu arasında önemli ölçüde farklı bulunmamış, ciddi yan etkiler olmadığı gibi ölüm meydana gelmemiştir (Roohi-Azizi ve ark. 2017).
Arcadia ve arkadaşları (2021) yaptıkları retrospektif kohort çalışmada inme sonrası hastalarda anksiyete ve depresif semptomların azaltılması için SSRI’ların ve sitikolin ile birlikte kolin alfosserat’ın etkilerini incelemişlerdir.
Çalışmaya inme sonrası depresyonu olan toplam 44 hasta dahil edilmiş; 20’si SSRI grubu ilaç ve 24’ü sitikolin ve kolin alfosserat almıştır. Anksiyete ve depresyon için Hamilton Depresyon Ölçeği A ve D’ye göre değerlendirmeler yapılmıştır. İnme sonrası depresyon tanısı olan hastalar inme başlangıcından itibaren 1 yıl antidepresanlar veya 6 ay boyunca oral olarak günde bir kez 1000 mg sitikolin; 6 ay boyunca günde bir kez oral olarak 600 mg kolin alfosserat ile tedavi edilmiştir.
Başlangıçtan takibe kadar, SSRI grubu depresyon ve anksiyete ile ilgili olarak büyük bir etki boyutu gösterirken, diğer grup depresyon ve anksiyete için küçük bir etki boyutu göstermiştir.
Bu çalışmada kullanılan sitikolin ve kolin alfosserat, hafif-orta derecede anksiyete veya endişeli-depresif sendromdan muzdarip inme sonrası hastaları yönetmek için geçerli bir terapötik strateji olabileceği düşünülmüştür ki bu çok yaygındır çünkü depresyon çoğu durumda anksiyete ile bir komorbidite olarak ortaya çıkmaktadır (Arcadi ve ark. 2021).
İntraperitonal (ip.) sitalopram uygulaması (hassaslaştırılmamış ve morfine duyarlılaştırılmış farelerde anksiyolitik etkide önemli artış) ve ip. sitikolin uygulaması (hassaslaştırılmamış ve morfine duyarlılaştırılmış farelerde anksiyolitik etkinin arttırılması) ve ayrıca i.p. sitalopram ve sitikolinin birlikte uygulanması (hassaslaştırılmamış ve morfine duyarlılaştırılmış farelerde anksiyolitik tepki üzerinde sinerjistik etkinin indüklenmesi), anksiyete davranışının modülasyonunda morfin, sitalopram ve sitikolin arasında bir karışma olduğunu öngörmüştür.
Mevcut araştırmaların sonuçları ayrıca morfin ve sitalopram ile sitikolinin anksiyete davranışının modülasyonu üzerindeki etki mekanizmalarında ortak yolakları kullandığını göstermiştir.
Ve araştırmaların sonuçlarına dayanarak, bir adjuvan ilaç olarak sitikolin’in seçici bir SSRI olarak örneğin sitalopram gibi SSRI’larla birlikte uygulanmasının, sitalopramın hem duyarlılaştırılmamış hem de morfine duyarlılaştırılmış farelerde anksiyolitik benzeri tepkinin indüksiyonu için etkinliğini arttırdığı öne sürülmüştür (Nejati ve ark. 2020).
Sitikolinin güvenliği değerlendirildiğinde çok düşük bir toksisite profili sergilediği görülmüştür. Klinik öncesi çalışmalarda, mümkün olan maksimum oral dozda ölüm meydana gelmediği için ölümcül bir oral doz belirlenememiştir.
Kemirgenler ve köpeklerde oral sitikolinin 30 günlük subakut ve 6 aylık kronik uygulama toksisite çalışmalarında hiçbir toksik etki gözlenmemiştir. 11.000’den fazla kişide yapılan resmi klinik çalışmalarda, önemli bir güvenlik sorunu tespit edilmemiştir.
Çalışmalar sitikolinin nöronların yenilenmesinde faydalı olduğu, nörotransmitter düzeylerini artırabildiği ve bilişsel işlevler üzerinde olumlu etkisi olduğunu kanıtlamıştır.
Bulgular, sitikolin’in depresif semptomlar üzerindeki etkisine, beyin metabolizması üzerindeki etkisinin ve bir dizi nörotransmiterin modülasyonuna (artan asetilkolin, noradrenalin, serotonin ve dopamin konsantrasyonu) aracılık edebileceğini düşündürmektedir (Adibhatla ve ark. 2002).
Sonuç olarak depresyon tedavisinde ve ruh hali düzenlemesinde ek bir takviye ürün olarak kullanılabileceği önerilebilir.
Prof. Dr. Didem DELİORMAN ORHAN
Gazi Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi Anabilim Dalı, Ankara
linkedin.com/in/didem-deliorman-orhan-1071a5b3
Kaynaklar
- Abdolmaleki A., Moghimi A., Ghayour MB., Rassouli MB. Evaluation of neuroprotective, anticonvulsant, sedative and anxiolytic activity of citicoline in rats. Eur. J. Pharmacol. 2016;789: 275-279.
- Adibhatla RM., Hatcher JF., Dempsey RJ. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia. J Neurochem 2002; 80: 12–23.
- Arcadi FA., Corallo F., Torrisi M., Scarfı` C., Lo Buono V., Formica C., Bramanti P., Marino S., Bonanno L., De Cola MC. Role of citicoline and choline in the treatment of post-stroke depression: an exploratory studyJ. Int. Med. Res. 2021;49: 1–7. Brown ES.
- Gabrielson B.A. randomized, double-blind, placebo-controlled trial of citicoline for bipolar and unipolar depression and methamphetamine dependence. J Affect Disord 2012;143:257–260.
- Jasielski P., Piedel F., Piwek M., Rocka A., Petit V., Rejdak K. Application of Citicoline in Neurological Disorders: A Systematic Review. Nutrients 2020;12: 3113.
- Nejati S., Khakpai F., Zarrindast, MR. Synergistic effect between citalopram and citicoline on anxiolytic effect in non-sensitized and morphine-sensitized mice: An isobologram analysis. Brain Res. 2020; 1734:146701
- Roohi-Azizi M., Arabzadeh S., Amidfar M., Salimi S., Zarindast MR., Talaei A., Akhondzadeh S.Citicoline combination therapy for major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Neuropharmacol 2017; 40: 1–5.
- Salvadorini F., Galeone F., Nicotera M., Ombrato M., Saba P. Clinical evaluation of CDP-choline (Nicholin): efficacy as antidepressant treatment. Curr Ther Res Clin Expo 1975;18:513–520.
- Şirvanlı Özen D., Temizsu E. Anksiyete ve Depresif Bozukluklarda Örtüşen ve Ayrışan Belirtiler. Psikiyatride Güncel Yaklaşımlar. Psikiyatr. Guncel Yaklasimlar 2010; 2:1-14.